БЕТМИГА 0,05г N30 таб. пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой Авара Фармасьютикал Текнолоджис Инк.

Препараты для лечения урологических заболеваний

 

1 таб.:
- мирабегрон 25 мг, 50 мг
вспомогательные вещества: макрогол 2000000, макрогол 8000, гидроксипропилцеллюлоза, бутилгидрокситолуол, вода очищенная, магния стеарат
состав оболочки таблетки:
Опадрай 03F43159 (гипромеллоза 2910 6 мПа-с, макрогол 8000, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)),
Опадрай 03F42192 (гипромеллоза 2910 6 мПа-с, макрогол 8000, железа оксид желтый (Е172)).
Описание.
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета, имеющие гравировку «325» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне (Бетмига 25 мг).
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, имеющие гравировку «355» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне (Бетмига 50 мг).
Фармакологическое действие

Селективный агонист бета3-адренорецепторов. Препарат, снижающий тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей.

Механизм действия

Мирабегрон - мощный селективный агонист бета3-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета3-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами.

Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает Cmax в плазме крови в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение Cmax и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. Css достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз/сут Css мирабегрона в плазме крови примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Vd в стабильных условиях (Vss) составляет, примерно, 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После-однократного введения С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Общий плазменный клиренс составляет около 57 л/ч. Конечный T1/2 примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6.0% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 12.2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% - в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Уродинамика

В ходе 12-недельного исследованияу мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальнойобструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимостьмирабегрона в дозах 50 и 100 мг один раз в сутки, а также отсутствие влияниямирабегрона на цистометрические показатели.

Влияние на интервал QT

В дозах 50 и 100 мг мирабегрон неоказывал влияния на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано припроведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.

Влияние повторного пероральногоприема мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг один раз в сутки) исверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг один раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании(исследование TQT) (n=164 здоровых добровольцамужчин и n=153 здоровых добровольцаженщин). Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100мг, верхний предел одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшейсогласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени непревышал 10 мсек.

Влияние на частоту пульса и величинуартериального давления у пациентов с ГМП

В ходе 12-недельных двойныхслепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов с ГМГТ (среднийвозраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона один раз в сутки, отмеченоувеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1уд/мин) и систолического артериального давления/диастолического артериальногодавления (САД/ДАД) (примерно на 1 мм рт. ст. или менее). Изменения частотыпульса и величины артериального давления на фоне лечения являются обратимыми ипроходят после отмены препарата.

Влияние на внутриглазное давление(ВГД)

Через 56 дней после начала приемамирабегрона в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых добровольцев незафиксировано повышения ВГД. В исследовании I фазы (n=310) проведена оценка влияния мирабегрона навеличину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон вдозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении среднейвеличины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56 день.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

Взрослые (старше 18 лет), в том числе пожилые
По 50 мг один раз в сутки внутрь, запивая жидкостью, независимо от времени приема пищи.
Таблетка должна быть принята целиком, ее нельзя разжевывать, так как это может повлиять на пролонгированное высвобождение активного вещества.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вагинальная инфекция, цистит.

Со стороны органа зрения: редко - отек век.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, повышение АД

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - диспепсия, гастрит, повышение активности ГГТ, АСТ, АЛТ; редко - отек губ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко - лейкоцистокластический васкулит, пурпура, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд

*Обнаружено во время постмаркетингового применения

Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15 мл/мин/1.73 м2 или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД ≥180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.; умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к активному веществу.

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщинограничено. Исследования на животных показали репродуктивнуютоксичность.

Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщиндетородного возраста, не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком,следовательно, у человека также существует риск попадания препаратав грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона напродукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молокоми воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следуетприменять женщинам в период грудного вскармливания.

с 18 лет

Пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией/p>

Бетмига может повышать артериальное давление. Рекомендуется измерять артериальное давление до начала лечения и периодически во время лечения Бетмигой, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертонией.

Поскольку исследований с препаратом Бетмига у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт ст), не проводилось, поэтому препарат не рекомендован к применению у этой категории пациентов.

Имеются только ограниченные данные относительно применения препарата Бетмига у пациентов, страдающих гипертензией 2 стадии (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт ст).

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Бетмига не оказывает клинически значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1.8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин/1.73 м2) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме.

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью применять мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии класса I С (например, флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению Cmax и AUC на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

При однократном назначении мирабегрона здоровым добровольцам использовали дозы вплоть до 400 мг. При использовании такого уровня доз зафиксированы нежелательные явления в виде учащенного сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд/мин (у 3 из 6 добровольцев). При многократном (в течение 10 дней) применении препарата в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение систолического артериального давления.При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, артериального давления и ЭКГ.

При температуре не выше 30 °C

По рецепту