Каталог товаров / Противодиабетические средства / Вилдаглиптин /
ГАЛВУС МЕТ 50мг+1000мг N30 таб. Новартис Фарма Штейн АГ
Код: 8608824
Производитель: Новартис фарма штейн Аг
Действующее вещество: Вилдаглиптин + Метформин
РЕЦЕПТОТПУСК по РЕЦЕПТУ – лекарственные препараты, которые используются для лечения сложных и хронических заболеваний, отпускаются по рецептам, установленной законодательством формы.
в наличии в 1 аптеке + Доставим в любую аптеку за 1-3 рабочих дня со скидкой за ожидание
Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, разрушающий глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями.
Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Вилдаглиптин
Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 после приема вилдаглиптина вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП- 1и ГИП из кишечника в системный кровоток на протяжении всего дня.
Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности бета--клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции бета--клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.
Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность бета--клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.
Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы. Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.
При применении вилдаглиптина у 5759 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 52 недель в монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы крови натощак.
Метформин
Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме как до, так и после еды.
В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня могут снижаться.
При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме крови.
Вилдаглиптин + метформин
При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в суточных дозах 1500-3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина 2 раза/сут в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению показателя HbA1c) и увеличение доли пациентов, у которых снижение концентрации HbA1c составило не менее 0.6-0.7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).
У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимого изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 недели после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение систолического и диастолического АД у пациентов с артериальной гипертензией.
При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 недель отмечалось дозозависимое снижение показателей HbA1c в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии.
При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза/сут) одновременно с/без метформина в комбинации с инсулином (средняя доза 41 ЕД) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снижался на 0.72 % (начальный показатель, в среднем 8.8%). Частота гипогликемии у пациентов, получавших лечение, была сравнима с частотой гипогликемии в группе плацебо.
При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза/сут) одновременно с метформином ( 1500 мг) в комбинации с глимепиридом (4 мг в день) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снизился на 0.76% (со среднего уровня 8.8%).
Вилдаглиптин+метформин
В исследованиях показана биоэквивалентность по показателямплощади под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальнойконцентрации в плазме крови (Сmах) препарата Галвус Мет® в трехразных дозировках (50 мг+500 мг, 50 мг+850 мг и 50 мг+1000 мг) ивилдаглиптина и метформина, принятых в соответствующих дозах в видеотдельных таблеток.
Прием пищи не влияет на степень и скорость всасываниявилдаглиптина в составе препарата Галвус Мет®. Значения Сmах и AUCметформина в составе препарата Галвус Мет® при одновременном приемес пищей снижались на 26% и 7% соответственно.
Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасываниеметформина, что приводило к увеличению времени достижениямаксимальной концентрации (Тmах, от 2,0 до 4,0 ч). Подобноеизменение Сmах и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случаеприменения метформина в отдельности, однако в последнем случаеизменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетикувилдаглиптина и метформина в составе препарата Галвус Мет® неотличалось от такового при приеме обоих препаратов вотдельности.
Вилдаглиптин
Всасывание
При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а егоСmах достигается через 1,75 часа после приема.
При одновременном приеме с пищей скорость абсорбциивилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Сmахна 19% и увеличение времени ее достижения до 2,5 часов. Однакоприем пищи не оказывает влияния на степень всасывания и AUC.
Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступностьпосле приема внутрь составляет 85%. Сmах и AUC в терапевтическомдиапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.
Распределение
Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая(9,3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой иэритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходитпредположительно экстраваскулярно, объем распределения вравновесном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет71 л.
Метаболизм
Биотрансформация является основным путем выведениявилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69%дозы препарата. Основной метаболит, LAY151 (57% дозы),фармакологически неактивен и является продуктом гидролизациано-компонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидномугидролизу.
В исследованиях in vivo у животных с дефицитом ДПП-4 отмечаетсячастичное положительное влияние данного фермента на гидролизвилдаглиптина. Вилдаглиптин не метаболизируется при участииизоферментов системы цитохрома Р450. По данным исследований invitro вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферментысистемы цитохрома CYP450
Выведение
После приема внутрь меченного радиоактивной меткой вилдаглиптинаоколо 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник, почечнаяэкскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. Привнутривенном введении у здоровых добровольцев средний периодполувыведения достигает 2 часов, общий плазменный клиренс ипочечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/чсоответственно.
Период полувыведения (Т1/2) после приема внутрь составляет около3 часов независимо от дозы.
Линейность
Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность послеприема внутрь составляет 85%. Сmах и AUC вилдаглиптинаувеличиваются приблизительно пропорционально дозе при применении вдиапазоне терапевтических доз.
Фармакокинетика в особых случаях
Пол
У пациентов женского и мужского пола различного возраста и сразличным индексом массы тела (ИМТ) не отмечено измененийфармакокинетики вилдаглиптина. Степень ингибирования активностиДПП-4 вилдаглиптином не меняется в зависимости от пола.
Ожирение
Не отмечено влияния ИМТ на фармакокинетические параметрывилдаглиптина. Степень ингибирования активности ДПП-4вилдаглиптином не меняется в зависимости от величины ИМТ.
Этническая принадлежность
Этническая принадлежность не влияет на фармакокинетикувилдаглиптина.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степенитяжести (6-10 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного приемавилдаглиптина внутрь в дозе 100 мг отмечается снижениебиодоступности вилдаглиптина на 8% и 20% соответственно.
У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (12баллов по шкале Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышаетсяна 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина(увеличение или уменьшение), в среднем до 30%, не являетсяклинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушенийфункции печени и биодоступностью препарата не выявлено.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней илитяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению создоровыми добровольцами в 1,4, 1,7 и 2 раза соответственно. AUCметаболита LAY151 увеличивалась в 1,6, 3,2 и 7,3 раз, а метаболитаBQS867 - в 1,4, 2,7 и 7,3 раз у пациентов с нарушением функциипочек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хроническойболезни почек (ХБП) указывают на то, что показатели у данной группысхожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелойстепени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальнойстадией ХБП увеличивалась в 2-3 раза по сравнению с концентрацией упациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведениевилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3% при проведениипроцедуры длительностью более 3^1 часов через 4 часа послеоднократного приема препарата).
У пациентов в возрасте ≥65 лет
Максимальное увеличение биодоступности на 32% (увеличение Сmахна 18%), отмеченное у пациентов старше 70 лет без соматическойпатологии при приеме вилдаглиптина в дозе 100 мг в сутки, неявляется клинически значимым и не влияет на ингибированиеДПП-4.
Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей иподростков младше 18 лет не установлены.
Метформин
Всасывание
Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе500 мг натощак составляла 50-60%. Сmах достигается через 2,5 часапосле приема. При увеличении однократной дозы препарата от 500 мгдо 1500 мг и от 850 мг до 2250 мг внутрь, отмечалось отсутствиезависимости фармакокинетических параметров от дозы.
Этот эффект обусловлен не столько изменением выведенияпрепарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищистепень и скорость всасывания метформина также несколько снижались.Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей,отмечалось снижение Сmах примерно на 40%, AUC на 25% и увеличениеТmах на 35 минут.
Клиническое значение данных фактов не установлено.
Распределение
При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся объемраспределения метформина составляет 654±358 л. Метформинпрактически не связывается с белками плазмы крови, в то время какпроизводные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на90%.
Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этогопроцесса со временем). При применении метформина по стандартнойсхеме (стандартные доза и частота приема) равновесная концентрацияв плазме крови достигается в течение 24-48 часов и, как правило, непревышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследованийСmах метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже приприеме в максимальных дозах).
Метаболизм
При однократном внутривенном введении метформина здоровымдобровольцам он выводится почками в неизмененном виде. При этомпрепарат не метаболизируется в печени (у человека не выявленоникаких метаболитов) и не выводится с желчью.
Выведение
Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3,5 разапревышает клиренс креатинина (КК), основным путем выведенияпрепарата является канальцевая секреция.
При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводитсяпочками в течение первых 24 ч; при этом Т1/2, из крови составляетоколо 6,2 часов. Т1/2, метформина из цельной крови составляет около17,6 часов, что указывает на накопление значительной частипрепарата в эритроцитах.
Фармакокинетика в особых случаях
Пол
У пациентов мужского и женского пола с СД 2 типа не отмеченозначимых различий фармакокинетических параметров метформина.Аналогичным образом в клинических исследованиях не отмеченоизменения гипогликемического эффекта метформина у мужчин и женщин сСД 2 типа.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени изучениефармакокинетических особенностей метформина не проводилось.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемой по КК) Т1/2,метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечныйклиренс снижается пропорционально снижению КК.
У пациентов в возрасте ≥65 лет
По ограниченным данным фармакокинетических исследований уздоровых добровольцев в возрасте ≥65 лет отмечалось снижениесуммарного плазменного клиренса метформина и увеличение Т1/2, иСmах по сравнению с более молодыми добровольцами. Эти особенностифармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, преждевсего, связаны с изменением функции почек, в связи с чем упациентов старше 80 лет применение препарата Галвус Мет® возможнотолько при нормальном КК.
Фармакокинетика метформина у детей в возрасте не менее 10 лет неизучалась. Фармакокинетические особенности метформина у детей иподростков младше 18 лет не установлены.
Применение у пациентов различной этнической принадлежности
Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов нафармакокинетические особенности метформина.
В контролируемых клинических исследованиях метформина упациентов с сахарным диабетом 2 типа различной этническойпринадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось водинаковой степени.
Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, разрушающий глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями.
Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Вилдаглиптин
Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 после приема вилдаглиптина вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП- 1и ГИП из кишечника в системный кровоток на протяжении всего дня.
Повышая концентрацию ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности бета--клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции бета--клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.
Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность бета--клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.
Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы. Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.
При применении вилдаглиптина у 5759 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 52 недель в монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы крови натощак.
Метформин
Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме как до, так и после еды.
В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня могут снижаться.
При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме крови.
Вилдаглиптин + метформин
При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в суточных дозах 1500-3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина 2 раза/сут в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению показателя HbA1c) и увеличение доли пациентов, у которых снижение концентрации HbA1c составило не менее 0.6-0.7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).
У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимого изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 недели после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение систолического и диастолического АД у пациентов с артериальной гипертензией.
При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 недель отмечалось дозозависимое снижение показателей HbA1c в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии.
При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза/сут) одновременно с/без метформина в комбинации с инсулином (средняя доза 41 ЕД) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снижался на 0.72 % (начальный показатель, в среднем 8.8%). Частота гипогликемии у пациентов, получавших лечение, была сравнима с частотой гипогликемии в группе плацебо.
При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза/сут) одновременно с метформином ( 1500 мг) в комбинации с глимепиридом (4 мг в день) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA1с статистически значимо снизился на 0.76% (со среднего уровня 8.8%).
Рекомендуемую начальную дозу препарата Галвус Мет следует подбирать, учитывая длительность течения сахарного диабета и уровень гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны органов желудочно-кишечного тракта, характерных для метформина, препарат Галвус Мет принимают во время еды.
Начальная доза препарата Галвус Мет при неэффективности монотерапии вилдаглиптином
Лечение препаратом Галвус Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг+500 мг 2 раза в сутки; после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличивать.
Начальная доза препарата Галвус Мет при неэффективности монотерапии метформином
В зависимости от дозы уже принимаемого метформина, лечение препаратом Галвус Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг+500 мг, 50 мг+850 мг или 50 мг+1000 мг 2 раза/сутки
Начальная доза препарата Галвус Мет у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток
В зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение препаратом Галвус Мет следует начинать с таблетки, максимально близкой по дозировке к существующему лечению, 50 мг+500 мг, 50 мг+850 мг или 50 мг+1000 мг, и корректировать дозу в зависимости от эффективности.
Стартовая доза препарата Галвус Мет в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений
В качестве стартовой терапии препарат Галвус Мет следует применять в начальной дозе 50 мг+500 мг 1 раз/сут и после оценки терапевтического эффекта постепенно увеличивать дозу до 50 мг+1000 мг 2 раза/сутки
Комбинированная терапия препаратом Галвус Мет и производными сульфонилмочевины или инсулином
Доза препарата Галвус Мет рассчитывается, исходя из дозы вилдаглиптина 50 мг х 2 раза/сут (100 мг в день) и метформина в дозе, равной принимаемой ранее в виде монопрепарата.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы препарата при клиренсе креатинина (КК, рассчитанном по формуле Кокрофта-Голта) в диапазоне от 60 до 90 мл/мин. Применение препарата Галвус Мет у пациентов с КК 60 мл/мин противопоказано.
Применение у пациентов в возрасте более 65 лет
Метформин выводится почками. Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу препарата Галвус Мет у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении препарата у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.
Применение у пациентов в возрасте младше 18 лет
Поскольку безопасность и эффективность препарата Галвус Мет у детей и подростков младше 18 лет не изучена, применение препарата противопоказано у данной категории пациентов.
Вилдаглиптин+метформин
Представленные ниже данные относятся к применению вилдаглиптинаи метформина в монотерапии и в комбинации.
Отмечены редкие случаи развития ангионевротического отека нафоне терапии препаратом со сходной частотой в контрольной группе.Наиболее часто случаи ангионевротического отека отмечались приприменении препарата в комбинации с ингибиторамиангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ). В большинстве случаевангионевротический отек был легкой степени и разрешалсясамостоятельно в ходе продолжения терапии вилдаглиптином.
На фоне терапии вилдаглиптином редко отмечались нарушенияфункции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. Вбольшинстве случаев данные нарушения и отклонения показателейфункции печени от нормы разрешались самостоятельно без осложненийпосле прекращения терапии препаратом. При применении вилдаглиптинав дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота повышения активности"печеночных" ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ) илиаспартатаминотрансферазы (ACT) в 3 раза выше верхней границы нормы(ВГН)) составляла 0,2% или 0,3% соответственно (по сравнению с 0,2%в контрольной группе). Повышение активности "печеночных" ферментовв большинстве случаев было бессимптомным, не прогрессировало и несопровождалось холестазом или желтухой.
Вилдаглиптин не оказывал влияния на массу тела при добавлении кметформину.
HP со стороны ЖКТ при применении метформина регистрируются оченьчасто. Частота HP со стороны ЖКТ, на фоне комбинированной терапиивилдаглиптином и метформина гидрохлоридом составляла 13,2% (приприменении 50 мг один раз в день или два раза в день). Приприменении монотерапии метформина - 18,1%.
Ниже приведены HP, возможные как при применении комбинированнойтерапии вилдаглиптином и метформином, так и монопрепаратоввилдаглиптина и метформина. HP распределены по системно-органнымклассам в соответствии со словарем для регуляторной деятельностиMedDRA, с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациямВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,
HP, возможные при применении комбинации вилдаглиптина иметформина
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто -гипогликемия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - тремор, головнаяболь, головокружение; нечасто - повышенная утомляемость.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто - тошнота.
Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2лет не выявили каких- либо изменений профиля безопасности илинепредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в комбинации сметформином.
Изучение применения комбинации вилдаглиптина и метформина вкачестве стартовой терапии при сахарном диабете 2 типа не выявилоотклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков.
В комбинации с инсулином
В контролируемых клинических исследованиях при применениивилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в день в комбинации с инсулином всочетании с метформином или без него, частота отмены терапии всвязи с развитием побочных реакций составила 0,3% в группевилдаглиптина, при этом в группе плацебо случаев отмены терапии небыло.
Частота гипогликемии была сопоставимой в обеих группах (14,0% вгруппе вилдаглиптина и 16,4% в группе плацебо). В группевилдаглиптина отмечены случаи гипогликемии тяжелой степени у двухпациентов, в группе плацебо - у 6 пациентов.
На момент завершения исследования вилдаглиптин не оказывалвлияния на среднюю массу тела (масса тела увеличена на +0,6 кг посравнению с исходной в группе вилдаглиптина, в группе плацебоизменений не отмечено).
HP у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза в день вкомбинации с инсулином (с метформином или без него), представленыниже.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто - тошнота, гастроэзофагеальныйрефлюкс; нечасто - диарея, метеоризм.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижениеконцентрации глюкозы в крови.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто -озноб.
В комбинации с препаратами сульфонилмочевины
Случаев отмены препарата, связанных с развитием HP в группекомбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом,отмечено не было. В группе комбинированной терапии плацебо,метформином и глимепиридом частота HP составила 0,6%.
Гипогликемия отмечалась часто в обеих группах (5,1% в группекомбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридоми 1,9% в группе комбинированной терапии плацебо, метформином иглимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен один эпизодгипогликемии тяжелой степени.
На момент завершения исследования значимого влияния на массутела выявлено не было (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и -0,1 кг вгруппе плацебо).
HP у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза в день вкомбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины,представлены ниже.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение,тремор.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто -гипогликемия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто -гипергидроз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто -астения.
Вилдаглиптин в монотерапии
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - инфекцииверхних дыхательных путей, назофарингит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто -гипогликемия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение;нечасто - головная боль.
Нарушения со стороны ЖКТ: нечасто - запор.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:нечасто - артралгия.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - периферическиеотеки.
При применении комбинированной терапии вилдаглиптином иметформином не отмечалось клинически значимого повышения частотывышеуказанных HP, отмечавшихся при приеме вилдаглиптина.
На фоне монотерапии вилдаглиптином 50 мг 1 раз в день частотаотмены терапии по причине HP составила 0,2%, 50 мг 2 раза в день0,1%, а в группе плацебо - 0,6%, в группе препарата сравнения -0,5%.
В исследовании монотерапии вилдаглиптином частота развитиягипогликемии составляла 0,5% среди пациентов, получавшихвилдаглиптин 50 мг 1 раз в день и 0,3% - 50 мг 2 раза в день, посравнению с 0,2% в группах плацебо и препарата сравнения. Серьезныхи тяжелых HP не было выявлено.
Монотерапия вилдаглиптином не оказывала влияния на массутела.
Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2лет не выявили каких- либо дополнительных отклонений профилябезопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптинав монотерапии.
Пострегистрационные исследования
Нарушения со стороны ЖКТ: частота неизвестна - панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частотанеизвестна - гепатит (разрешившийся самостоятельно после отменылекарственного препарата), повышение активности "печеночных"ферментов (разрешившееся самостоятельно после отмены лекарственногопрепарата).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:частота неизвестна - миалгия, артралгия, в редких случаяхвыраженная.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна- крапивница, эксфолиативное и буллезное поражения кожи, включаябуллезный пемфигоид.
Метформин в монотерапии
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто -снижение аппетита; очень редко - лактоацидоз.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - метеоризм, тошнота,рвота, диарея, боль в животе; часто - дисгевзия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко- гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко -кожные реакции (в частности, эритема, зуд, крапивница).
Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - уменьшениевсасывания витамина В12, изменение показателей функции печени.
Уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его концентрации всыворотке крови на фоне применения метформина отмечалось оченьредко у пациентов, получавших препарат в течение длительноговремени, и, как правило, не представляло клинического значения.Следует учитывать возможность уменьшения всасывания витамина В12 упациентов с мегалобластной анемией.
Отдельные случаи отклонения лабораторных показателей функциипечени от нормы или случаи гепатита, которые наблюдались на фонеприменения метформина, разрешались после его отмены.
Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанныхв инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другиепобочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этомврачу.
В экспериментальных исследованиях у животных при применении вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушение раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенное действие. При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в соотношении 1:10 также не было выявлено тератогенное действие.
Поскольку достаточных данных по применению препарата Галвус Мет у беременных женщин нет, применение препарата при беременности противопоказано.
Метформин проникает в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с грудным молоком. Применение препарата Галвус Мет в период грудного вскармливания противопоказано.
У пациентов, получающих лечение инсулином, препарат Галвус Мет®не может заменить инсулинотерапию. Препарат Галвус Мет® не следуетприменять для лечения СД 1 типа или диабетического кетоацидоза.
Вилдаглиптин
Нарушение функции печени
Применение препарата комбинации вилдаглиптин+метформин нерекомендовано пациентам с клиническими или лабораторными признакаминарушения функции печени, включая пациентов с повышением АЛТ илиACT >3 х ВГН до начала лечения.
При применении вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаинарушения функции печени (включая гепатит). Эти случаи, какправило, были бессимптомными, без клинических последствий, а послеотмены терапии показатели функции печени возвращались к норме.Следует провести обследование функции печени перед началом терапиипрепаратом комбинации вилдаглиптин+метформин, затем контролировать1 раз в 3 месяца в течение первого года применения препарата, адалее периодически. При выявлении повышения активностиаминотрансфераз следует провести повторное обследование с цельюподтверждения результата, а затем регулярно проводить определениебиохимических показателей функции печени до их нормализации. Еслипревышение активности ACT или АЛТ в 3 или более раз выше ВГНподтверждено при повторном обследовании, применение препаратадолжно быть прекращено. При развитии желтухи или других признаковнарушения функции печени на фоне применения препарата комбинациивилдаглиптин+метформин терапию следует немедленно прекратить. Посленормализации показателей функции печени лечение препаратомвозобновлять нельзя.
Метформин
Лактоацидоз
Лактоацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелоеметаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резкомухудшении функции почек, а также при кардиореспираторных синдромах,сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накоплениеметформина в организме, что способствует увеличению риска развитиялактоацидоза.
В случае дегидратации (например, связанной с тяжелой диареей илирвотой, лихорадкой или при уменьшении потребления жидкости)пациенту, принимающему метформинсодержащие препараты (например,Галвус Мет®), следует немедленно прекратить прием вышеуказанныхпрепаратов и обратиться за медицинской помощью.
У пациентов, принимающих препараты, содержащие метформин(например, Галвус Мет®), следует с осторожностью начинать терапиюпрепаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например,гипотензивные препараты, диуретики, НПВП). К другим факторам рискаотносятся: злоупотребление алкоголем, нарушение функции печени,неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз,продолжительное голодание, состояния, ассоциированные с гипоксией,а также одновременное применение лекарственных средств, способныхвызывать лактоацидоз.
Диагностика лактоацидоза
Следует проинформировать пациента и/или лиц, осуществляющих уходза пациентом, о риске развития лактоацидоза. Лактоацидозхарактеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечнымиспазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При развитиисимптомов, позволяющих заподозрить развитие лактоацидоза, пациентуследует прекратить прием метформинсодержащих препаратов (например,препарат Галвус Мет®) и немедленно обратиться за медицинскойпомощью. Данные лабораторного и инструментального обследования:снижение pH крови (5 ммоль/л, а также увеличенный анионный интервали увеличение соотношения лактат/пируват. При подозрении налактоацидоз следует прекратить терапию метформинсодержащимилекарственными средствами, пациента немедленногоспитализировать.
Контроль функции почек
Перед началом терапии следует определить СКФ, а такжеконтролировать данный показатель периодически на фоне терапиипрепаратом. Применение метформинсодержащих препаратов (таких какпрепарат Галвус Мет®) противопоказано у пациентов с СКФ
Поскольку метформин в значительной степени выводится почками,риск его накопления и развития лактоацидоза возрастает сувеличением степени тяжести нарушения функции почек. Посколькупожилой возраст может сопровождаться ухудшением функции почек, упациентов данной категории следует тщательно корректировать дозуметформинсодержащих препаратов (таких как препарат Галвус Мет®) дляподбора минимальной дозы, обеспечивающей адекватный гликемическийэффект, с регулярным контролем функции почек.
Взаимодействия
Одновременное применение медикаментозных средств, влияющих нафункцию почек или распределение метформина
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении спрепаратами, способными влиять на функцию почек, обладающимизначительными гемодинамическими эффектами или влияющими нараспределение метформина в организме, такими как органическиекатионы, выводящиеся почками путем канальцевой секреции.
Применение йодсодержащих рентгенконтрастных средств длявнутрисосудистого введения
Внутривенное введение рентгенконтрастных йодсодержащих средствможет провоцировать развитие контраст-индуцированной нефропатии,приводя к аккумуляции метформина в организме и увеличению рискаразвития лактоацидоза. Прием метформинсодержащих препаратов (такихкак препарат Галвус Мет®) следует временно прекратить передпроцедурой или на время проведения процедуры; возобновлять приемследует не ранее 48 часов после проведения процедуры, послеполучения лабораторного подтверждения стабилизации функциипочек.
Употребление алкоголя
Установлено, что этанол усиливает влияние метформина наметаболизм лактата. Пациента следует предупредить о недопустимостизлоупотребления алкоголем на фоне применения метформинсодержащихпрепаратов (таких как препарат Галвус Мет®).
Алкогольная интоксикация ассоциирована с увеличением рискалактоацидоза, в особенности при длительном голодании, недостаточномпитании и нарушении функции печени.
Содержание витамина В12
Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызываетбессимптомное снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови.Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитиюанемии. После отмены метформина и/или заместительной терапиивитамином В12 сывороточная концентрация витамина В12 быстронормализуется. У пациентов, получающих метформинсодержащиепрепараты (такие как препарат Галвус Мет®), не реже 1 раза в годследует контролировать показатели общеклинического анализа крови.При выявлении отклонений гематологических показателей от нормыследует уточнить этиологию таких нарушений и провестисоответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентовс недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витаминаВ12 или кальция) существует предрасположенность к снижениюконцентрации витамина В12 в сыворотке крови. У таких пациентовопределение концентрации витамина В12 в сыворотке крови не реже 1раза в 2-3 года может иметь диагностическую ценность.
Гипоксия
Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая сердечнаянедостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, длякоторых характерна гипоксемия, ассоциированы с лактоацидозом, атакже могут способствовать преренальной азотемии. При возникновениивышеуказанных состояний применение метформинсодержащих препаратов(таких как Галвус Мет®) следует немедленно прекратить.
Хирургические вмешательства
На время хирургических вмешательств с общей, спинальной илиэпидуральной анестезией (за исключением малых операций, несвязанных с ограничением потребления пищи и жидкости) применениеметформинсодержащих препаратов (таких как препарат Галвус Мет®)следует отменить.
Возобновление приема препарата возможно не ранее, чем через 48часов после вмешательства или после восстановления пероральногоприема пищи после получения лабораторного подтверждениястабилизации функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаевотмечался лактоацидоз, являющийся одной из HP при примененииметформина, препарат комбинации вилдаглиптин+метформин не следуетприменять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениямибиохимических показателей функции печени.
Ухудшение состояния пациентов с СД 2 типа, ранее отвечавших натерапию
При выявлении отклонения лабораторных показателей от нормы илипри появлении клинических симптомов ухудшения общего состояния(особенно при нечетко выраженной и смазанной симптоматике) упациентов с предшествующим адекватным ответом на терапию следуетнезамедлительно провести лабораторную диагностику для выявлениякетоацидоза и/или лактоацидоза. При выявлении ацидоза следуетнемедленно прекратить применение препарата и провести необходимыемеры коррекции состояния пациента.
Гипогликемия
Как правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающихтерапию только препаратом комбинации вилдаглиптин+метформин, однакоона может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когдаинтенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностьюпищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемиинаиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов,а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточностиили алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц,получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии можетбыть затруднена.
Снижение эффективности гипогликемических средств
При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическомвмешательстве и т.д.), развивающемся у пациентов, получающихгипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкоеснижение эффективности последних на некоторое время. В данномслучае может возникнуть необходимость временного прекращениятерапии комбинацией вилдаглиптин+метформин и перевода наинсулинотерапию. Возобновление лечения препаратом Галвус Мет®возможно после окончания острого периода.
Фертильность
Исследований влияния препарата комбинации вилдаглиптин+метформинна фертильность у человека не проводилось. В исследованиях уживотных применение вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающихрекомендуемые, не вызывало нарушений фертильности.
Не было отмечено отрицательного влияния на фертильность у самцови самок при применении метформина в дозах 600 мг/кг в сутки, чтоприблизительно в 3 раза превышает рекомендованную дозу для человека(при пересчете на площадь поверхности тела).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлениюмеханизмами
Влияние препарата Галвус Мет® на способность управлятьтранспортными средствами и механизмами не изучалось. При развитииголовокружения на фоне применения препарата следует воздерживатьсяот управления транспортными средствами и механизмами.
- фуросемида увеличивает AUC и концентрацию последнего и снижает AUC и концентрацию самого препарата;
- нифедипина увеличивает концентрацию, AUC и всасывание метформина;
- глибенкламида снижает концентрацию и AUC последнего (до конца не исследовано);
- органических катионов теоретически приводит к взаимодействию;
- циметидина увеличивает концентрацию и AUC метформина в крови;
- тиазида и других диуретиков, глюкокортикостероидов, фенотиазинов, тиреоидных гормонов, эстрогенов, пероральных контрацептивов, фенитоинов, никотиновой кислоты, симпатомиметиков, антагонистов кальция, изониазида способствует снижению действия гипогликемических препаратов, что может вызвать гипергликемию. Необходим контроль эффективности метформина как при их назначении, так и при отмене; даназола, хлорпромазина (в больших дозах), бета-2 симпатомиметиков (в виде инъекций), производных сульфонилмочевины, акарбозы, инсулина, салицилатов повышает гликемию;
- йодосодержащих рентгеноконтрастных средств после радиологического исследования, этилового спирта может развиться лактоацидоз.
Существенных взаимодействий вилдаглиптина и других ЛС не выявлено. Сочетание метформина и:
- фуросемида увеличивает AUC и концентрацию последнего и снижает AUC и концентрацию самого препарата;
- нифедипина увеличивает концентрацию, AUC и всасывание метформина;
- глибенкламида снижает концентрацию и AUC последнего (до конца не исследовано);
- органических катионов теоретически приводит к взаимодействию;
- циметидина увеличивает концентрацию и AUC метформина в крови;
- тиазида и других диуретиков, глюкокортикостероидов, фенотиазинов, тиреоидных гормонов, эстрогенов, пероральных контрацептивов, фенитоинов, никотиновой кислоты, симпатомиметиков, антагонистов кальция, изониазида способствует снижению действия гипогликемических препаратов, что может вызвать гипергликемию. Необходим контроль эффективности метформина как при их назначении, так и при отмене; даназола, хлорпромазина (в больших дозах), бета-2 симпатомиметиков (в виде инъекций), производных сульфонилмочевины, акарбозы, инсулина, салицилатов повышает гликемию;
- йодосодержащих рентгеноконтрастных средств после радиологического исследования, этилового спирта может развиться лактоацидоз.
Вилдаглиптин хорошо переносится в дозе до 200 мг/сутки
При применении препарата в дозе 400 мг/сут могут наблюдаться боли в мышцах, редко - легкие транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение активности липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезиями и повышением концентрации КФК, C-реактивного белка и миоглобина, активности АСТ. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.
Выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.
Метформин
Отмечено несколько случаев передозировки метформином, в том числе, в результате приема внутрь препарата в количестве более 50 г. При передозировке метформином примерно в 10% случаев наблюдалась гипогликемия (однако ее связь с приемом препарата не установлена); в 32% случаев отмечался лактоацидоз. Ранними симптомами лактоацидоза являются тошнота, рвота, диарея, снижение температуры тела, боль в животе, боль в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы. Метформин выводится из крови с помощью гемодиализа (с клиренсом до 170 мл/мин) без развития гемодинамических нарушений. Таким образом, гемодиализ может применяться для выведения метформина из крови при передозировке препаратом.
В случае передозировки необходимо проводить соответствующее симптоматическое лечение, основываясь на состоянии пациента и клинических проявлениях.