ДИФЛЮКАН 2мг/мл 100мл р-р д/инфузий Pfizer PGM

Показания

— криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД;

— генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;

— кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

— генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

— микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции;

— глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

— криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД;

— генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;

— кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

— генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

— микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции;

— глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Противопоказания

— одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут. и более;

— одновременное применение цизаприда;

— повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях показателей функции печени на фоне применения флуконазола, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут., при потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

— одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут. и более;

— одновременное применение цизаприда;

— повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях показателей функции печени на фоне применения флуконазола, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут., при потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Фармакологическое действие

Триазольное противогрибковое средство, селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов.

Триазольное противогрибковое средство, селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов.

Состав и форма выпуска

Капсулы — 1 капс. флуконазол — 50 мг — 100 мг вспомогательные вещества: лактоза; кукурузный крахмал; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; натрия лаурилсульфат в блистере 7 шт.; в пачке картонной 1 блистер. Капсулы — 1 капс. флуконазол — 150 мг вспомогательные вещества: лактоза; кукурузный крахмал; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; натрия лаурилсульфат в блистере 1 шт.; в пачке картонной 1 блистер. Раствор для внутривенного введения — 1 мл флуконазол — 2 мг во флаконах по 50, 100 или 200 мл; в пачке картонной 1 флакон. Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь — 5 мл флуконазол — 50 мг — 200 мг вспомогательные вещества: сахароза; коллоидный кремний; титана диоксид; ксантановая смола; натрия цитрат; лимонная кислота; натрия бензоат; естественная апельсиновая добавка во флаконах пластиковых по 21,4 г, в комплекте с дозировочной ложкой; в пачке картонной 1 флакон.

Капсулы — 1 капс. флуконазол — 50 мг — 100 мг вспомогательные вещества: лактоза; кукурузный крахмал; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; натрия лаурилсульфат в блистере 7 шт.; в пачке картонной 1 блистер. Капсулы — 1 капс. флуконазол — 150 мг вспомогательные вещества: лактоза; кукурузный крахмал; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; натрия лаурилсульфат в блистере 1 шт.; в пачке картонной 1 блистер. Раствор для внутривенного введения — 1 мл флуконазол — 2 мг во флаконах по 50, 100 или 200 мл; в пачке картонной 1 флакон. Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь — 5 мл флуконазол — 50 мг — 200 мг вспомогательные вещества: сахароза; коллоидный кремний; титана диоксид; ксантановая смола; натрия цитрат; лимонная кислота; натрия бензоат; естественная апельсиновая добавка во флаконах пластиковых по 21,4 г, в комплекте с дозировочной ложкой; в пачке картонной 1 флакон.

Фармакокинетика

Имеет сходные фармакокинетические параметры при в/в введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, уровни его в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. Cmax в плазме достигается через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а T1/2 составляет около 30 ч. Концентрация в плазме пропорциональна дозе. 90% равновесной концентрации достигается к 4-5-му дню лечения препаратом (при приеме один раз в сутки). Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную, позволяет ускорить наступление равновесной 90% концентрации ко 2 дню. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%). Хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с концентрациями его в плазме. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинно-мозговой жидкости составляет около 80% от его уровня в плазме. В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, превышающие сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг/сут (однократно) концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7 день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол определялся в ногтях. Выводится в основном почками (примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный T1/2 из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и применять 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при других показаниях. В одном исследовании были сопоставлены концентрации в слюне и плазме после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в виде суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) и капсул. Cmax в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин после приема и в 182 раза превышала Cmax в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC (0-96) в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенные различия скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме при использовании двух лекарственных форм не выявлены. Фармакокинетические параметры, полученные у детей, представлены в таблице 1. Таблица 1 *Показатель, отмеченный в последний день Недоношенным детям (около 28 нед развития) флуконазол вводился в/в в дозе 6 мг/кг на 3 день в течение максимум 5 дней в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний T1/2 составил 74 ч (44-185 ч) в 1 день, с уменьшением на 7 день — в среднем до 53 ч (30-131 ч) и на 13 день — в среднем до 47 ч (27-68 ч). Значения площади под кривой составляли 271 мкг /ч/мл (173-385 мкг/ч/мл) в 1 день, затем увеличились до 490 мкг/ч/мл (292-734 мкг/ч/мл) на 7 день и снизились в среднем до 360 мкг/ч/мл (167-566 мкг/ч/мл) к 13 дню. Объем распределения составил 1183 мл/кг (1070-1470 мл/кг) в 1 день, затем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (510-2130 мл/кг) на 7 день и до 1328 мл/кг (1040-1680 мл/кг) — на 13 день.

Имеет сходные фармакокинетические параметры при в/в введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, уровни его в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. Cmax в плазме достигается через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а T1/2 составляет около 30 ч. Концентрация в плазме пропорциональна дозе. 90% равновесной концентрации достигается к 4-5-му дню лечения препаратом (при приеме один раз в сутки). Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную, позволяет ускорить наступление равновесной 90% концентрации ко 2 дню. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%). Хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с концентрациями его в плазме. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинно-мозговой жидкости составляет около 80% от его уровня в плазме. В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, превышающие сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг/сут (однократно) концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7 день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол определялся в ногтях. Выводится в основном почками (примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный T1/2 из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и применять 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при других показаниях. В одном исследовании были сопоставлены концентрации в слюне и плазме после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в виде суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) и капсул. Cmax в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин после приема и в 182 раза превышала Cmax в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC (0-96) в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенные различия скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме при использовании двух лекарственных форм не выявлены. Фармакокинетические параметры, полученные у детей, представлены в таблице 1. Таблица 1 *Показатель, отмеченный в последний день Недоношенным детям (около 28 нед развития) флуконазол вводился в/в в дозе 6 мг/кг на 3 день в течение максимум 5 дней в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний T1/2 составил 74 ч (44-185 ч) в 1 день, с уменьшением на 7 день — в среднем до 53 ч (30-131 ч) и на 13 день — в среднем до 47 ч (27-68 ч). Значения площади под кривой составляли 271 мкг /ч/мл (173-385 мкг/ч/мл) в 1 день, затем увеличились до 490 мкг/ч/мл (292-734 мкг/ч/мл) на 7 день и снизились в среднем до 360 мкг/ч/мл (167-566 мкг/ч/мл) к 13 дню. Объем распределения составил 1183 мл/кг (1070-1470 мл/кг) в 1 день, затем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (510-2130 мл/кг) на 7 день и до 1328 мл/кг (1040-1680 мл/кг) — на 13 день.

Фармакодинамика

При приеме внутрь и в/в введении флуконазол оказался эффективным на различных моделях грибковых инфекций у животных. Отмечена активность его при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 сут не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев. Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной другими, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (например Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная антигрибковая терапия.

При приеме внутрь и в/в введении флуконазол оказался эффективным на различных моделях грибковых инфекций у животных. Отмечена активность его при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 сут не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев. Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной другими, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (например Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная антигрибковая терапия.

Лекарственное взаимодействие

Антикоагулянты. При одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (у здоровых мужчин-добровольцев — на 12%), в результате чего возможно развитие кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия). Протромбиновое время у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, должно постоянно контролироваться. Бензодиазепины. Применение флуконазола внутрь после мидазолама существенно увеличивало концентрацию последнего и его психотропные эффекты (при введении флуконазола в/в этот эффект выражен слабее). В случае необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, необходимо тщательно наблюдать. Цизаприд. При одновременном применении возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes). Одновременный прием цизаприда пациентам, принимающим флуконазол, противопоказан. Циклоспорин. По данным кинетического исследования у реципиентов после трансплантации почки, флуконазол в дозе 200 мг/сут повышал концентрацию циклоспорина. Однако в другом исследовании при многократном приеме флуконазола по 100 мг/сут не наблюдалось изменения уровня циклоспорина у реципиентов костного мозга. При лечении флуконазолом рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови. Гидрохлоротиазид. При многократном применении гидрохлоротиазида на фоне лечения флуконазолом увеличивается концентрация последнего в плазме (у здоровых добровольцев на 40%). Это не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, хотя врач должен об этом помнить. Пероральные контрацептивы. Изучение фармакокинетики комбинированного перорального противозачаточного препарата в сочетании с многократным приемом флуконазола было проведено в 2 исследованиях. В одном исследовании при приеме 50 мг флуконазола не было отмечено существенного влияния его на уровень гормонов, тогда как в другом исследовании при ежедневном приеме 200 мг наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного препарата. Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина. Если требуется сочетанное применение двух препаратов, необходимо мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке. Рифабутин. При одновременном применении флуконазола и рифабутина, возможно повышение сывороточного уровня последнего, описаны также случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол. Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и сокращению длительности T1/2 флуконазола на 20%. У больных, получающих сочетанно рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола. Производные сульфонилмочевины. При одновременном приеме флуконазол удлиняет T1/2 пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Флуконазол можно назначать больным сахарным диабетом совместно с этими средствами, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии. Такролимус. При одновременном применении флуконазола и такролимуса, возможно повышение сывороточного уровня последнего, описаны также случаи нефротоксичности. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих такролимус и флуконазол. Терфенадин и астемизол. Учитывая возникновение серьезных, угрожающих жизни аритмий, связанных с удлинением интервала QT у больных, получавших азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином или с астемизолом, их совместный прием противопоказан (см. «Противопоказания»). Теофиллин. В плацебо контролируемом исследовании прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привел к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы на 18%. Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих флуконазол и получающих теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом. Зидовудин. Два исследования показали повышение в плазме крови уровня зидовудина, которое, скорее всего, было вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит. В одном исследовании у больных СПИДом уровни зидовудина определяли до и после терапии флуконазолом по 200 мг/сут в течение 15 дней. Отмечено значительное увеличение AUC зидовудина (20%). Во втором рандомизированном двухэтапном перекрестном исследовании уровни зидовудина определяли у ВИЧ-инфицированных пациентов. Два раза с интервалом в 21 день больные получали зидовудин по 200 мг каждые 8 ч в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него в течение 7 дней, AUC зидовудина значительно повысилась (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. При применении флуконазола у больных, одновременно получающих другие препараты, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450, необходимо соблюдать осторожность. Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола. Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина при их одновременном приеме. Фармацевтическая совместимость. Флуконазол для в/в/ введения совместим со следующими растворами: а) 20% раствор глюкозы; б) раствор Рингера; в) раствор Хартмана; г) раствор калия хлорида в глюкозе; д) 4,2% раствор натрия бикарбоната; с) аминофузин; ж) изотонический физиологический раствор. Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Антикоагулянты. При одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (у здоровых мужчин-добровольцев — на 12%), в результате чего возможно развитие кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия). Протромбиновое время у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, должно постоянно контролироваться. Бензодиазепины. Применение флуконазола внутрь после мидазолама существенно увеличивало концентрацию последнего и его психотропные эффекты (при введении флуконазола в/в этот эффект выражен слабее). В случае необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, необходимо тщательно наблюдать. Цизаприд. При одновременном применении возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes). Одновременный прием цизаприда пациентам, принимающим флуконазол, противопоказан. Циклоспорин. По данным кинетического исследования у реципиентов после трансплантации почки, флуконазол в дозе 200 мг/сут повышал концентрацию циклоспорина. Однако в другом исследовании при многократном приеме флуконазола по 100 мг/сут не наблюдалось изменения уровня циклоспорина у реципиентов костного мозга. При лечении флуконазолом рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови. Гидрохлоротиазид. При многократном применении гидрохлоротиазида на фоне лечения флуконазолом увеличивается концентрация последнего в плазме (у здоровых добровольцев на 40%). Это не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, хотя врач должен об этом помнить. Пероральные контрацептивы. Изучение фармакокинетики комбинированного перорального противозачаточного препарата в сочетании с многократным приемом флуконазола было проведено в 2 исследованиях. В одном исследовании при приеме 50 мг флуконазола не было отмечено существенного влияния его на уровень гормонов, тогда как в другом исследовании при ежедневном приеме 200 мг наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного препарата. Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина. Если требуется сочетанное применение двух препаратов, необходимо мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке. Рифабутин. При одновременном применении флуконазола и рифабутина, возможно повышение сывороточного уровня последнего, описаны также случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол. Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и сокращению длительности T1/2 флуконазола на 20%. У больных, получающих сочетанно рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола. Производные сульфонилмочевины. При одновременном приеме флуконазол удлиняет T1/2 пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Флуконазол можно назначать больным сахарным диабетом совместно с этими средствами, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии. Такролимус. При одновременном применении флуконазола и такролимуса, возможно повышение сывороточного уровня последнего, описаны также случаи нефротоксичности. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих такролимус и флуконазол. Терфенадин и астемизол. Учитывая возникновение серьезных, угрожающих жизни аритмий, связанных с удлинением интервала QT у больных, получавших азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином или с астемизолом, их совместный прием противопоказан (см. «Противопоказания»). Теофиллин. В плацебо контролируемом исследовании прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привел к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы на 18%. Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих флуконазол и получающих теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом. Зидовудин. Два исследования показали повышение в плазме крови уровня зидовудина, которое, скорее всего, было вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит. В одном исследовании у больных СПИДом уровни зидовудина определяли до и после терапии флуконазолом по 200 мг/сут в течение 15 дней. Отмечено значительное увеличение AUC зидовудина (20%). Во втором рандомизированном двухэтапном перекрестном исследовании уровни зидовудина определяли у ВИЧ-инфицированных пациентов. Два раза с интервалом в 21 день больные получали зидовудин по 200 мг каждые 8 ч в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него в течение 7 дней, AUC зидовудина значительно повысилась (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. При применении флуконазола у больных, одновременно получающих другие препараты, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450, необходимо соблюдать осторожность. Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола. Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина при их одновременном приеме. Фармацевтическая совместимость. Флуконазол для в/в/ введения совместим со следующими растворами: а) 20% раствор глюкозы; б) раствор Рингера; в) раствор Хартмана; г) раствор калия хлорида в глюкозе; д) 4,2% раствор натрия бикарбоната; с) аминофузин; ж) изотонический физиологический раствор. Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы: описан 1 случай галлюцинации и параноидального поведения (после приема 8200 мг флуконазола ВИЧ-инфицированным больным). Лечение: симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка), форсированный диурез (флуконазол выводится в основном с мочой), проведение гемодиализа (гемодиализ длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%).

Симптомы: описан 1 случай галлюцинации и параноидального поведения (после приема 8200 мг флуконазола ВИЧ-инфицированным больным). Лечение: симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка), форсированный диурез (флуконазол выводится в основном с мочой), проведение гемодиализа (гемодиализ длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%).

Меры предосторожности

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическим действием на печень, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить. Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Известны редкие случаи анафилактических реакций (как и при применении других азолов).

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическим действием на печень, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить. Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Известны редкие случаи анафилактических реакций (как и при применении других азолов).

Свернуть