СИЛДЕНАФИЛ КАРДИО 20мг N90 таб. покрытые пленочной оболочкой Северная звезда ЗАО

Состав
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
активное вещество:
силденафила цитрат 28,1 мг
(в пересчете на силденафил — 20 мг)

Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые.
На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие — антигипертензивное, ингибирующее ФДЭ-5.

Фармакодинамика
Силденафил — мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5. Поскольку ФДЭ-5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и в меньшей степени — других сосудов.
Силденафил селективен в отношении ФДЭ-5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ-5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов ФДЭ: ФДЭ-6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза, — в 10 раз; ФДЭ-1 — в 80 раз; ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7–ФДЭ-11 — более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ-5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭ-3, цАМФ-специфической ФДЭ, участвующей в сокращении сердца.
Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение АД, которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа составило в среднем 8,3 и 5,3 мм рт.ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение сАД и дАД в положении лежа в среднем на 9 и 8,4 мм рт.ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией сАД и дАД снижалось в среднем на 9,4 и 9,1 мм рт.ст. соответственно.
У пациентов с ЛГ, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки, снижение АД было менее выраженным: сАД и дАД снижалось на 2 мм рт.ст.
При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенного влияния на показатели ЭКГ. При применении препарата в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с ЛГ клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.
При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз по крайней мере одной коронарной артерии более 70%) среднее сАД и дАД в покое снизилось на 7 и 6% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.
У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсуорта-Манселла 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленого цветов); через 2 ч после приема препарата эти изменения исчезали. Считается что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ-6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, ВГД или диаметр зрачка.
У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций, в частности остроты зрения, оцениваемой с помощью решетки Амслера, способности различать цвета светофора, оцениваемой методом периметрии Хамфри, и преходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощью метода фотостресса.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ
Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной ЛГ (63%), ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани (30%), и ЛГ, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7%). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58%) функциональный класс ЛГ по классификации ВОЗ, реже определялись I (1; 0,4%) или IV (9; 3%) функциональные классы. Пациентов с ФВЛЖ <45% или фракцией укорочения размера левого желудочка <0,2 в исследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20, 40 или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 нед после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45, 46 и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно. Достоверных различий между группами пациентов, принимавших силденафил, не выявлено.
Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 нед терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й нед терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты в основном были схожими в группах пациентов с ЛГ различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.
Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с ЛГ функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированных по плацебо, составляет 49 и 45 м соответственно.
У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с получавшими плацебо. У пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг, снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффект плацебо составило 2,7, 3 и 5,1 мм рт. ст. соответственно. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения ЧСС и системного АД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводу ЛГ. Доля пациентов, состояние которых улучшилось по крайней мере на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 нед, в группах силденафила была выше (28, 36 и 42% пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7%). Кроме того, лечение силденафилом, по сравнению с плацебо, приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности, и тенденции к улучшению индекса одышки по шкале Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20%), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) и 80 мг (10%).
Информация по долгосрочной выживаемости. В продленном исследовании было установлено, что силденафил повышает выживаемость пациентов с ЛГ.
Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ при совместном применении с эпопростенолом. Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением ЛГ на фоне в/в введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной ЛГ и ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани.
Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированным подбором доз, начиная с дозы 20 мг, затем 40 и 80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с в/в введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 16 нед после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30,1 против 4,1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.
Клинические исходы. Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения ЛГ по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в 3 раза выше (пропорция пациентов с ухудшением в группе плацебо составила 0,187 (0,12–0,26), а в группе лечения силденафилом — 0,062 (0,02–0,1), 95% ДИ). Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до появления первых признаков (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17,6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6%).
У пациентов с первичной ЛГ отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом — 26,39 м, при применении с плацебо — 11,84 м. У пациентов с ЛГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, — 18,32 и 17,5 м соответственно.
Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном). В целом профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.

Фармакокинетика
Всасывание. Силденафил быстро всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 41% (от 25 до 63%). Cmax силденафила в плазме крови достигается через 30–120 мин (в среднем — через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 до 40 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. При одновременном приеме с жирной пищей Tmax увеличивается на 60 мин, а Cmax уменьшается в среднем на 29%, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11%).
Распределение. Vss силденафила составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки Cmax силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема препарата в сперме здоровых добровольцев обнаружено <0,0002% дозы силденафила (в среднем 188 нг).
Метаболизм. Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермента CYP3A4 (основной путь) и изофермента CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40% концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему превращению; его конечный T1/2 составляет около 4 ч. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72% от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36%, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.
Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T1/2 — 3–5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном через кишечник (около 80% дозы) и в меньшей степени — почками (около 13% дозы).

Особые группы пациентов
Пожилой возраст. У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18–45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40%.
Нарушение функции почек. При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (Cl креатинина 30–80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100% и Cmax на 88% по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Cmax N-деметильного метаболита выше на 200 и 79% соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Нарушение функции печени. У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85%) и Cmax (47%) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Популяционная фармакокинетика
При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включали возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния па фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.
У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки его средние Css были на 20–50% выше, чем у здоровых добровольцев. Cmin силденафила в плазме крови была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Показания препарата Силденафил Кардио
Легочная гипертензия.

Противопоказания
повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
веноокклюзионная болезнь легких;
совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме;
совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол и ритонавир) (см. «Взаимодействие»);
cовместное применение ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил, с гипотензивными средствами — стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, т.к. это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии;
потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);
тяжелое нарушение функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;
тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт.ст., дАД <50 мм рт.ст.);
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).

С осторожностью: I или IV (эффективность и безопасность не установлены) функциональные классы легочной артериальной гипертензии; анатомическая деформация пениса (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз); заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; сердечная недостаточность; нестабильная стенокардия; жизнеугрожающие аритмии; артериальная гипертензия (АД >170/100 мм рт.ст.); обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия); редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы; гиповолемия; передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва в анамнезе; совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицин, саквинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) и α-адреноблокаторами; совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

Применение при беременности и кормлении грудью
В опытах на животных препарат не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности и развитие эмбриона/плода.
Исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию.
Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат Силденафил Кардио во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. При необходимости применения препарата Силденафил Кардио в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Доклинические исследования не показали отрицательного влияния силденафила на фертильность.

Побочные действия
Побочные явления распределены по системе классификации MеdDRA по системам органов и частоте: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); редко (>1/1000, <1/100); очень редко (<1/1000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: часто — воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — неуточненная анемия.
Метаболизм и питание: часто — задержка жидкости (отеки).
Психические нарушения: часто — бессонница, тревога.
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль; часто — тремор, парестезия, неуточненное ощущение жжения, гипоэстезия; частота неизвестна — мигрень.
Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз; редко — снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; частота неизвестна — внезапная глухота.
Сосудистые нарушения: очень часто — гиперемия (покраснение кожи лица); частота неизвестна — снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, диспепсия; часто — неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, ГЭРБ, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна — кожная сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия, боль в спине.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — гинекомастия, гемоспермия; частота неизвестна — приапизм, длительная эрекция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — лихорадка.
Общая частота прекращения лечения силденафилом в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2,9%).
В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии силденафилом как дополнения к в/в введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали силденафил в суточных дозах от 20 до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 нед. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо/эпопростенол.

Взаимодействие
Исследования взаимодействия силденафила с другими ЛС проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.
Влияние других ЛС на фармакокинетику силденафила
Исследования in vitro
Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (минорный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы — повышать его клиренс.
Исследования in vivo
В исследовании у здоровых добровольцев (мужчины) применение антагониста эндотелина бозентана, который является умеренным индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Cmax силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 62,6 и 55,4% соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении лежа и cтоя и хорошо переносился здоровыми добровольцами, силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью.
Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению Cmax силденафила на 300% (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 против 5 нг/мл при назначении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Одновременное применение препарата Силденафил-СЗ с ритонавиром противопоказано.
Совместное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP3A4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению Cmax силденафила на 140% и AUC на 210%. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира (см. «Способ применения и дозы»).
Наиболее мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира.
При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) выявлено увеличение AUC силденафила на 182% (см. «Способ применения и дозы»).
Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон предположительно могут оказывать эффект, сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как саквинавир или эритромицин, могут увеличивать AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении с силденафилом следует корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы»).
У здоровых добровольцев (мужчины) азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывал влияния на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации или T1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.
Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 (неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4), вызывал увеличение концентраций силденафила (50 мг) в плазме крови здоровых добровольцев на 56%.
Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила.
Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила.
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и β-адреноблокаторы. Установлено, что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30% при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4 и на 34% при одновременном применении с β-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза в сутки была в 5 раз выше, чем при назначении препарата в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир), AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.
Индукторы изофермента CYP3A4. Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови.
При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг 3 раза в сутки) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (62,5–125 мг 2 раза в сутки) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при применении у здоровых добровольцев.
Одновременное применение силденафила и эпопростенола приводит к снижению среднего давления в легочной артерии (см. «Фармакодинамика»).
Одновременное применение силденафила с илопростом для лечения ЛГ не проводилось, поэтому терапию препаратом Силденафил Кардио следует проводить с осторожностью, может потребоваться коррекция дозы силденафила.
При одновременном применении силденафила с амбризентаном наблюдалось небольшое повышение Cmax силденафила в плазме крови, которое не считается клинически значимым.
Одновременное применение силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ не изучено, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.
Одновременное применение силденафила с мощными индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного, рифампицин) может приводить к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови.
Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.
Одновременное применение силденафила с никорандилом противопоказано, т.к. может привести к резкому снижению АД.
Влияние силденафила на фармакокинетику других ЛС
Исследования in vitro
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 цитохрома Р450 (IC50 > 150 мкМ). Не ожидается, что силденафил будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.
Исследования in vivo
Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает гипотензивное действие нитратов. Его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.
При одновременном назначении α-адреноблокатора доксазозина (4 и 8 мг) и силденафила (25, 50 и 100 мг) пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт.ст., а в положении стоя — 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт.ст. соответственно. При назначении силденафила пациентам, получающим доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком.
Применение силденафила у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.
При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение сАД и дАД в положении лежа на 8 и 7 мм рт.ст. соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.
Признаков взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено.
Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при Cmax этанола в крови 80 мг/дл.
У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и Cmax бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 и 42% соответственно.
При одновременном применении бозентана в начальной дозе 62,5–125 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с ЛАГ и силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению с здоровыми добровольцами, получающими силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.
Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.
Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг).
Одновременный прием риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая силденафил, противопоказан, т.к. риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5.
Одновременный прием силденафила и неспецифических ингибиторов ФДЭ (теофиллин и дипиридамол) противопоказан.
Одновременный прием с аценокумаролом может привести к повышенному риску кровотечения.
Комбинация аторвастатина и силденафила для лечения ЛГ имеет значимые терапевтические преимущества. Одновременный прием с аторвастатином уменьшает индуцированную гипоксией ЛГ. Эффект на сосудистое ремоделирование и гипертрофию правого желудочка увеличивается при сочетанном применении медикаментов нежели при монотерапии.

Способ применения и дозы
Внутрь.
Рекомендуемая доза препарата Силденафил Кардио — 20 мг 3 раза в сутки с интервалом около 6–8 ч независимо от приема пищи. Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг.

Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки.
Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось (см. «Противопоказания»).
Пожилой возраст (≥65 лет). Коррекция дозы не требуется.
Дети. Применение силденафила у детей младше 18 лет противопоказано (недостаточно данных по эффективности и безопасности).
Пациенты, получающие сопутствующую терапию. Сочетанное применение силденафила и эпопростенола рассматривается в разделах «Фармакодинамика» и «Побочные действия». Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами (бозентан, илопрост) для лечения ЛГ не проводились. Комбинированную терапию препаратом Силденафил Кардио с указанными препаратами следует проводить с осторожностью, может потребоваться коррекция дозы силденафила. Тем не менее нет данных о необходимости повышения дозы силденафила при одновременном применении с бозентаном.
Эффективность и безопасность применения препарата Силденафил Кардио в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ не изучена.
Одновременное применение силденафила с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, ритонавир) не рекомендуется. Однако в случае необходимости такого сочетания дозу препарата Силденафил Кардио следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов, которые уже получают такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как эритромицин и саквинавир. При необходимости одновременного применения с более мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Силденафил Кардио следует уменьшить до 20 мг/сут.

Передозировка
Симптомы: головная боль, приливы крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороны органа зрения.
Лечение: симптоматическое.
Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).

Особые указания
Во избежание осложнений применять строго по назначению врача.
Эффективность и безопасность применения препарата Силденафил Кардио у пациентов с тяжелой ЛГ (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Силденафил Кардио следует рассмотреть возможность перехода на терапию, применяемую для лечения данной стадии ЛГ (в т.ч. эпопростенол) (см. «Способ применения и дозы»). При совместном применении препарата Силденафил Кардио с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.
Соотношение польза/риск препарата Силденафил Кардио у пациентов с ЛГ I функционального класса не установлено. Исследования по применению препарата Силденафил Кардио в лечении вторичной ЛГ, за исключением связанной с заболеваниями соединительной ткани и резидуальной, не проводились.
Артериальная гипотензия
Препарат Силденафил Кардио оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с артериальной гипотензией (АД <90/50 мм рт.ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, ГОКМП), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы. Поскольку совместное применение препарата Силденафил Кардио и α-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, препарат Силденафил Кардио следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим α-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, начинать принимать препарат Силденафил Кардио следует только после того, как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Сердечно-сосудистые осложнения
В ходе постмаркетингового применения препарата Силденафил Кардио для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов (но не все из них) имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема препарата Силденафил Кардио без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.
Зрительные н