ДИРОТОН ПЛЮС 1,5мг+20мг N28 капс. с модифицированным высвобождением Гедеон Рихтер

Фармакологические свойства
Фармакодинамика 
Диротон® Плюс представляет собой комбинированный препарат с фиксированными дозами лизиноприла и индапамида. 
Индапамид 
Является производным сульфонамида, содержащим индольное кольцо. По фармакологическим свойствам индапамид близок к тиазидоподобным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Это сопровождается повышением экскреции ионов натрия, хлоридов и калия и - в меньшей степени - ионов магния, что приводит к усилению диуреза и антигипертензивному эффекту. В клинических исследованиях II и III фазы применение индапамида в виде монотерапии в дозах, не вызывающих выраженного диуретического эффекта, вызывало 24-часовой антигипертензивный эффект. 
Антигипертензивная активность индапамида приводит к улучшению индекса эластичности крупных артерий и к снижению общего периферического и артериолярного сопротивления. 
Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. 
В определенных дозах достигается оптимальный терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, однако при дальнейшем увеличении дозы повышается частота побочных эффектов. Таким образом, не следует увеличивать дозу, если при применении препарата в рекомендованных терапевтических дозах не отмечается достижение терапевтического эффекта. 
В краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных исследованиях, в которых приняли участие пациенты с артериальной гипертензией, было показано, что индапамид:
    •    не влияет на липидный обмен, включая концентрацию триглицеридов, холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности.
    •    не влияет на углеводный обмен, в том числе у пациентов с сахарным диабетом.

Лизиноприл
Является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента АПФ, который подавляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лизиноприл увеличивает минутный объем крови и повышает толерантность миокарда к нагрузкам. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренинангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. 
Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. 
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе без клинических проявлений сердечной недостаточности лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка. 
Лизиноприл начинает действовать в течение 1 часа после приема внутрь. 
Максимальный эффект достигается в течение 6-7 часов; длительность эффекта 24 часа. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабильный эффект наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения артериального давления (АД) после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл снижает как АД, так и альбуминурию. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует восстановлению нарушенной функции гломерулярного эндотелия. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы плазмы крови; прием препарата не ассоциирован с увеличением риска гипогликемии.
Фармакокинетика 
Индапамид 
Действующее вещество нанесено на специальный матрикс-носитель, который обеспечивает медленное контролируемое высвобождение индапамида в желудочно-кишечном тракте. 
Абсорбция: высвобожденный индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи незначительно увеличивает время абсорбции индапамида, при этом не влияет на величину всасывания. Сmах индапамида достигается через 12 часов после однократного приема. При многократном приеме препарата изменения концентрации препарата в плазме крови между приемами препарата сглаживаются. 
Отмечается индивидуальная вариабельность величины абсорбции. 
Распределение и связывание с белками: приблизительно 79% препарата связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения (Т½) составляет 14-24 часа (в среднем, 18 часов). Равновесные концентрации достигаются через 7 дней после начала терапии. Многократный прием не приводит к кумуляции препарата. 
Выведение: индапамид выводится, главным образом, в виде неактивного метаболита мочками (70% от принятой дозы) и через кишечник (22%). 
Пациенты группы высокого риска: фармакокинетнка индапамида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью. 
Лизиноприл 
Абсорбция: при приеме лизиноприла внутрь в желудочно-кишечном тракте всасывается около 25% препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Средний уровень абсорбции - 30%; биодоступность - 29%. 
Распределение и связывание с белками плазмы: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 6-8 часов после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы низкая. Лизиноприл плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. 
Метаболизм: лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека. 
Выведение: период полувыведения (Т½) - 12 часов.

Показания к применению
Эссенциальная артериальная гипертензия (пациенты, которым требуется комбинированная терапия).

Противопоказания
    •    Повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ.
    •    Повышенная чувствительность к индапамиду или другим производным сульфонамида.
    •    Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам препарата.
    •    Ангионевротический отёк в анамнезе, включая отёк Квинке, связанный с применением ингибиторов АПФ.
    •    Наследственный или идиопатический ангионевротический отёк.
    •    Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).
    •    Печеночная энцефалопатия или тяжелые нарушения функции печени.
    •    Гипокалиемия.
    •    Одновременное применение препарата Диротон® Плюс и препаратов, содержащих алискирен, пациентами с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2).
    •    Беременность или грудное вскармливание.
    •    Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
    •    Непереносимость лактозы, галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью
Стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, цереброваскулярные заболевания (включая недостаточность мозгового кровообращения), ишемическая болезнь сердца, коронарная недостаточность, тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (включая системную красную волчанку, склеродермию), миелосупрессия, сахарный диабет, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность, азотемия, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением объема циркулирующей крови (включая рвоту и диарею), пожилые пациенты, печеночная недостаточность. 
Ослабленные пациенты или пациенты, получающие комбинированную терапию другими антиаритмическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); нарушения водно-электролитного баланса; удлинение интервала QT на ЭКГ; высокая концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови; гиперпаратиреоз.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность 
Применение препарата Диротон® Плюс при беременности противопоказано. 
Адекватно контролируемые клинические исследования применения препарата Диротон® Плюс у беременных женщин не проводились. При наступлении беременности необходимо немедленно прекратить прием препарата Диротонк Плюс. Планирующим беременность пациенткам следует прекратить приём препарата Диротон® Плюс и обратиться к врачу для подбора другого гипотензивного препарата с установленным профилем безопасности при беременности. 
Индапамид 
Как правило, диуретики противопоказаны во время беременности. Запрещено применять данные препараты для снижения физиологического отёка во время беременности. Диуретики могут привести к фетоплацентарной недостаточности и нарушению внутриутробного развития. 
Лизиноприл 
Прием ингибиторов АПФ беременными женщинами во 2-3 триместре может приводить к смерти плода или новорожденного. Показан тщательный контроль состояния новорожденных и детей грудного возраста, матери которых принимали ингибиторы АПФ в пренатальный период, для выявления возможного значимого снижения артериального давления, олигурии и гиперкалиемии. Возможно развитие маловодия, а также гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и нарушения развития почек у новорожденных. 
Лизиноприл может проникать через плацентарный барьер. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Не следует начинать лечение лизиноприлом во время беременности. 
Грудное вскармливание 
Применение препарата Диротон® Плюс противопоказано в период грудного вскармливания. 
Индапамид 
Не рекомендован для кормящих матерей (индапамид проникает в грудное молоко). 
Лизиноприл 
Отсутствуют данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко. Во время лечения лизиноприлом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы
Способ применения 
Внутрь. Препарат Диротон® Плюс можно принимать независимо от приема пищи. 
Дозы 
Как правило, комбинированные препараты с фиксированной дозой не следует применять для начальной терапии. Препарат Диротон® Плюс назначается взрослым пациентам, у которых достигнут адекватный контроль артериальной гипертензии на фоне приема лизиноприла и индапамида, которые пациент принимает одновременно в тех же дозах, что и в комбинированном препарате. 
Рекомендованная доза составляет 1 капсулу в сутки, предпочтительно утром, в одно и то же время каждый день. Максимальная суточная доза - 1 капсула. 
При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты индапамида и лизиноприла раздельно. 
Особые группы пациентов 
Пациенты с нарушением функции почек 
На фоне терапии препаратом Диротон® Плюс необходимо контролировать функцию почек, а также содержания калия и натрия в плазме крови. При ухудшении функции почек препарат Диротон® Плюс следует отменить и заменить на индивидуально подобранные препараты. 
Дети и подростки (<18 лет) 
Безопасность и эффективность препарата Диротон® Плюс у детей и подростков не установлена. 
Пожилые пациенты (>65 лет) 
Следует с осторожностью применять данный препарат у пожилых пациентов. 
Необходимо контролировать концентрацию креатинииа в плазме крови и оценивать её соответствие возрасту, массе тела и полу.

Побочное действие
Частота нежелательных реакций представлена отдельно для лизиноприла и индапамида. Следующие нежелательные лекарственные реакции (HЛP) были зарегистрированы при изолированном применении лизиноприла и индапамида.
Частота определяется следующим образом:
Очень часто - 1/10 назначений (>10%).
Часто - 1/100 назначений (>1% и <10%).
Нечасто - 1/1000 назначений (>0,1% и <1%).
Редко - 1/10000 назначений (>0,01% и <0,1%).
Очень редко - менее 1/10000 назначений (<0,01%).
Частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных).
Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Связанные с индапамидом
Большая часть нежелательных реакций (лабораторные и клинические изменения) носят дозозависимый характер. 
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко -тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия. 
Нарушения со стороны нервной системы: редко - астения, головная боль, парестезия, головокружение; частота неизвестна - обмороки. 
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - аритмия, выраженная артериальная гипотензия; частота неизвестна - желудочковая тахикардия типа «пируэт» (жизнеугрожающее состояние) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). 
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - рвота; редко -тошнота, запор, сухость во рту; очень редко - панкреатит. 
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - почечная недостаточность. 
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение функции печени; частота неизвестна - в случае печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии (см. «Противопоказания» и «Особые указания»); гепатит. 
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности, главным образом дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям. 
Часто - макулопапулёзная сыпь; нечасто - геморрагический васкулит; очень редко -ангионевротический отёк и/или крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - возможно ухудшение состояния у пациентов с острой системной красной волчанкой. Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследовании: частота неизвестна - удлинение интервала QT на ЭКГ (см. раздел «Особые указания»); повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы - у пациентов с подагрой и сахарным диабетом лечение тиазидными и тиазидоподобными диуретиками следует проводить с осторожностью; повышение активности «печеночных» ферментов. В клинических исследованиях у 10% пациентов отмечалась гипокалиемия (содержание калия в плазме крови менее 3,4 ммоль/л) и у 4% пациентов - 3,2 ммоль/л через 4-6 недель лечения. Через 12 недель содержание калия в плазме крови снижалось, в среднем, на 0,23 ммоль/л; очень редко - гиперкальциемия; частота неизвестна -снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимые для пациентов группы риска (см. «Особые указания»); гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, обезвоживанием и ортостатической гипотензией. Сопутствующее снижение хлоридов может привести к компенсаторному метаболическому алкалозу, однако его частота и тяжесть незначительны. 
Связанные с лизиноприлом 
К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся головокружение, головная боль, утомляемость, диарея, сухой кашель и тошнота. 
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение содержания гемоглобина и гематокрита; очень редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия; частота неизвестна - эритроцитопения. 
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - кожная сыпь, зуд; редко -ангионевротический отёк лицевой области, ангионевротический отёк конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани; очень редко - интерстициальный ангионевротический отёк; частота неизвестна - лихорадка, положительный результат теста на антинуклеарные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов, эозинофилия, лейкоцитоз. 
Нарушения психики: нечасто - эмоциональная лабильность; редко - спутанность сознания. 
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - парестезии, сонливость; редко -астенический синдром; частота неизвестна - подергивание мышц конечностей и лица. 
Нарушения со стороны сердца: нечасто - боль в грудной клетке; редко - тахикардия, брадикардия, усиление симптомов сердечной недостаточности, нарушения атриовентрикулярной проводимости, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения. 
Нарушения со стороны сосудов: часто - выраженное снижение АД; редко -ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - васкулит. 
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения: очень редко - бронхоспазм; частота неизвестна - одышка. 
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - диспепсия, дисгевзия, боль в животе; редко - сухость во рту; очень редко - панкреатит; частота неизвестна - снижение аппетита. 
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночно-клеточная и холестатическая желтуха, гепатит. 
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд; редко -крапивница, алопеция; очень редко - потливость; частота неизвестна -фотосенсибилизация. 
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия, артралгия/артрит. 
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия, анурия; частота неизвестна - протеинурия. 
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции. 
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто -гиперкалиемия, гипонатриемия; редко - повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, повышение концентрации креатинина и мочевины. 
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом лечащему врачу.

Передозировка
Передозировка индапамида 
Не отмечены токсические эффекты индапамида при передозировке даже в очень высоких дозах (до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы). 
Симптомы острой интоксикации препарата зависят, прежде всего, от водно-электролитного дисбаланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинические проявления передозировки могут включать тошноту, рвоту, снижение артериального давления, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, полиурию или олигурию, приводящую к анурии (за счет гиповолемии). 
К мероприятиям неотложной помощи относятся выведение препарата из организма, промывание желудка и/или прием активированного угля с восстановлением водно-электролитного баланса. 
Передозировка лизиноприла 
Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочи, запор, тревожность, раздражительность. 
Лечение: симтоматическая терапия, внутривенное введение 0,9% раствора хлорида натрия и вазопрессоров (при отсутствии противопоказаний), контроль АД, контроль водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа (см. «Особые указания» - «Пациенты, находящиеся на гемодиализе»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Взимодействия с индапамидом 
Нежелательное сочетание лекарственных препаратов 
Препараты лития 
При совместном применении индапамида и препаратов лития возможно повышение содержания лития в плазме крови за счет снижения выведения, что приводит к интоксикации. При необходимости возможно комбинированное применение диуретиков с препаратами лития, однако необходимо тщательно подбирать дозу препаратов и проводить регулярный контроль содержания лития в плазме крови. 
Сочетание препаратов, требующее особого внимания 
Препараты, которые могут вызвать аритмии типа «пируэт»:
    •    Антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
    •    Антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
    •    Некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
    •    Другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (внутривенно (в/в)), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).
Повышенный риск желудочковой аритмии, в частности, нарушений сердечного ритма -аритмий типа «пируэт» (фактор риска - гипокалиемия).
Показано определение содержания калия в плазме крови и, при необходимости, его коррекция до начала комбинированного применения индапамида и вышеуказанных препаратов. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов в плазме крови и ЭКГ.
Пациенты с гипокалиемией должны принимать препараты, которые не вызывают нарушений сердечного ритма.
Нестероидные противовоспалительные препараты (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, салицилаты в высоких дозах (>3 г/сут). 
Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида. 
При существенной потере жидкости возможно развитие острой почечной недостаточности (за счет снижения клубочковой фильтрации). Показано восполнение потери жидкости и тщательный контроль функции почек в начале лечения. 
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 
Применение ингибиторов АПФ у пациентов со сниженным содержанием натрия в плазме крови (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) приводит к резкой артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможным снижением содержания натрия в плазме крови в связи с назначением диуретиков показано:
    •    Отмена диуретиков за три дня до назначения ингибиторов АПФ. В дальнейшем, при необходимости, возможно возобновление приема диуретиков.
    •    Или назначение ингибиторов АПФ в меньших дозах с постепенным увеличением дозы при необходимости.
В случае хронической сердечной недостаточности ингибиторы АПФ необходимо назначать в более низких дозах с возможным предварительным снижением дозы диуретиков. Во всех случаях показан контроль функции почек в первую неделю после назначения ингибитора АПФ (концентрации креатинина в плазме крови).
Другие препараты, которые могут вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные препараты, стимулирующие моторику кишечника.
Повышение риска гипокалиемии (аддитивный эффект). 
Показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови и, при необходимости, его коррекция. Особого внимания требуют пациенты, получающие сердечные гликозиды. Рекомендовано применение слабительных средств, которые не стимулируют кишечную моторику. 
Баклофен 
Сообщалось об усилении антигипертензивного действия. 
Пациентам необходимо проводить восполнение потери жидкости и контроль функции почек в начале лечения. 
Сердечные гликозиды: 
Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов. 
При комбинированном применении индапамида и сердечных гликозидов показан контроль содержания калия в плазме крови, а также ЭКГ. При необходимости следует провести коррекцию терапии. 
Комбинации препаратов, требующие внимания 
Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) 
Комбинированное назначение калийсберегающих диуретиков и индапамида эффективно у некоторых пациентов. Несмотря на это, нельзя игнорировать риск развития гипокалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью) или гиперкалиемии. 
Показан контроль и, при необходимости, коррекция содержания калия в плазме крови, а также контроль ЭКГ. 
Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникнуть при применении диуретиков, особенно петлевых, повышает риск молочно-кислого ацидоза при сочетанном применении метформина. 
Не следует применять метформин при концентрации креатинина более 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин. 
Йод-содержащие рентгеноконтрастные препараты 
Дегидратация при применении диуретиков может повышать риск острой почечной недостаточности, особенно при применении йод-содержащих препаратов в высоких дозах. 
Необходимо восполнить потерю жидкости до назначения йод-содержащих рентгеноконтрастных препаратов. 
Трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты (нейролептики) 
Препараты данного класса усиливают антигипертензивный эффект индапамида и повышают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект). 
Соли кальция 
При комбинированном применении повышается риск гиперкальциемии за счет снижения выведения кальция почками. 
Циклоспорин, такролимус 
Возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови при неизмененной концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном объеме циркулирующей крови и содержании натрия в плазме крови. 
Кортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном применении) 
Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и натрия, вызванная кортикостероидами). 
Взаимодействия с лизиноприлом 
Препараты калия, калийсберегающие диуретики или калийсодержащие заменители соли 
Одновременный прием лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли ассоциирован с повышенным риском гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. 
Диуретики 
Одновременное применение с другими диуретиками приводит к значимому снижению 
Другие гипотензивные препараты 
Комбинированное применение с другими гипотензивными препаратами приводит к аддитивному эффекту. 
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту в дозе >3 г/сут 
Комбинированное применение с нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацином и т.д.), эстрогенами и стимуляторами надпочечников приводит к снижению антигипертензивного действия лизиноприла. 
Литий 
Сопутствующее применение с препаратами лития способствует замедлению выведения лития. 
Антациды и холестирамин 
Одновременное применение с антацидами и холестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции. 
Этанол 
Этанол усиливает действие лизиноприла. 
Двойная блокада ренин-ангиотензин-алъдостероновой системы (РААС) антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном 
В клинических исследованиях показано, что двойная блокада РААС при комбинированном лечении ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискирена приводит к повышению частоты развития таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), в сравнении с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

Особые указания
В случае госпитализации сообщите лечащему врачу, что Вы принимаете препарат Диротон® Плюс.
Если Вы забыли принять препарат Диротон® Плюс, подождите и примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте две капсулы для возмещения пропущенной дозы. При применении препарата Диротон® Плюс необходимо учитывать особые указания, касающиеся отдельных компонентов препарата.
Связанные с индапамидом
Нарушение функции печени 
При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков пациентам с нарушением функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при наличии электролитного дисбаланса. В этом случае необходимо прекратить применение диуретиков. 
Фототсенсибилизация 
При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отмечались случаи фотосенсибилизации (см. раздел «Побочные эффекты»). При развитии фотосенсибилизации на фоне терапии показана отмена этих препаратов. При необходимости продолжить лечение рекомендована защита кожи от солнечных лучей или искусственного УФ-излучения. 
Водно-электролитный баланс 
Содержание натрия в плазме крови 
Содержание натрия в плазме крови необходимо определить до начала лечения. В течение всего срока терапии показан регулярный контроль данного параметра. Все диуретики могут вызывать гипонатриемию, что иногда может иметь очень тяжелые последствия. Необходим постоянный мониторинг содержания натрия в плазме крови, так как в начале терапии подобное снижение может не сопровождаться появлением патологических симптомов. Мониторинг содержания натрия следует проводить особенно тщательно у пациентов с циррозом печени и у пожилых пациентов (см. разделы «Побочные эффекты» и «Передозировка»). 
Содержание калия в плазме крови 
На фоне терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками возможно резкое снижение содержания калия в плазме крови, а также развитие гипокалиемии. Необходимо максимально снижать риск гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) у следующих групп пациентов: пожилые пациенты, ослабленные пациенты, пациенты, получающие комбинированную терапию с другими прогивоаритмическими препаратами и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, пациенты с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, коронарной недостаточностью, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов и повышает риск аритмий. Кроме этого, пациентов с удлиненным интервалом QT следует относить к группе высокого риска, независимо от наличия у них вышеуказанных состояний или влияния медицинских препаратов. 
Гипокалиемия, а также брадикардия, представляет собой состояние, которое способствует развитию тяжелых аритмий и, в частности, нарушений сердечного ритма, которые могут привести к летальному исходу. Показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови у этих групп пациентов, начиная с первой недели лечения. При выявлении гипокалиемии показано назначение соответствующей терапии. 
Содержание кальция в плазме крови 
Сообщалось, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают выведение кальция почками, что приводит к незначимому временному повышению содержания кальция в плазме крови. Гиперкальциемия с клиническими проявлениями может быть результатом ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. В таком случае необходима отмена диуретиков до исследования функции паращитовидных желез. 
Глюкоза плазмы крови 
Показан контроль концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии. 
Мочевая кислота 
У страдающих подагрой пациентов возможно увеличение частоты приступов или обострение течения подагры. 
Диуретики и функция почек 
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны у пациентов с нормальной или несколько сниженной функцией почек (креатинин плазмы крови у взрослых <25 мг/л или 220 мкмоль/л). Концентрация креатинина в плазме крови у пожилых пациентов оценивается в зависимости от возраста, массы тела и пола. 
В начале лечения у пациентов отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации из-за гиповолемии, которая может быть связана с потерей воды и ионов натрия вследствие действия диуретиков. В связи с этим возможно повышение концентрации мочевой кислоты и креатинина в плазме крови. При отсутствии нарушения функции почек подобная транзиторная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без осложнений, однако общее состояние пациентов может ухудшаться при наличии почечной недостаточности. 
Спортсмены 
Так как индапамид входит в состав препарата Диротон® Плюс, возможен положительный результат допинг-теста у спортсменов. 
Лактоза 
Препарат содержит лактозу, поэтому его нельзя принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции. 
Связанные с лизиноприлом 
Симптоматическая артериальная гипотензия 
Наиболее часто значимое снижение АД связано с гиповолемией, вызванной применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Побочные эффекты»). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, независимо от того, связана ли она с почечной недостаточностью, возможно развитие артериальной гипотензии. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью такое состояние возникает чаще в связи с назначением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов требуется тщательный врачебный контроль (показан тщательный подбор доз лизиноприла и диуретиков). Те же указания касаются пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту. 
При значимом снижении АД пациенту необходимо принять горизонтальное положение; возможно внутривенное введение 0,9% раствора хлорида натрия. 
Транзиторные гипотензивные реакции не являются противопоказанием к применению следующей дозы лизиноприла. 
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД применение лизиноприла может привести к снижению АД; обычно это не служит основанием для отмены препарата. Если артериальная гипотензия сопровождается клиническими проявлениями, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене лизиноприла. 
У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (при низкосолевой или бессолевой диете), независимо от наличия гипонатриемии, а также у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, необходимо достичь компенсации этих состояний (гиповолемия или недостаток натрия) до начала лечения. Показан контроль влияния начальной дозы лизиноприла на артериальное давление. 
Острый инфаркт миокарда 
Рекомендовано стандартное лечение (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). 
Лизиноприл можно применять в сочетании с внутривенным введением нитроглицерина или трансдермальным нитроглицерином. 
У пациентов с острым инфарктом миокарда и риском дальнейшего ухудшения гемодинамики, ухудшением симптоматики после назначения вазодилататоров терапию лизиноприлом начинать не следует. К таким пациентам относятся пациенты с систолическим АД <100 мм рт. ст. и пациенты с кардиогенным шоком. У пациентов с систолическим АД <120 мм рт. ст. в течение первых трех дней после инфаркта миокарда показано снижение дозы. У пациентов с систолическим АД <100 мм рт. ст. поддерживающая доза должна быть снижена до 5 мг (или временно до 2,5 мг). У пациентов со стойкой артериальной гипотензией (систолическое АД <90 мм рт. ст. в течение 1 часа или более) показана отмена лизиноприла. 
Нарушение функции почек 
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью значимое снижение АД на фоне назначения ингибиторов АПФ может привести к усугублению нарушения функции почек. Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности. 
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие нарушения носили временный характер и прекращались после отмены терапии. Они чаще возникали у пациентов с почечной недостаточностью. 
Пациентам с острым инфарктом миокарда и выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина сыворотки крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут) лизиноприл противопоказан. При развитии нарушений функции почек во время лечения (концентрация креатинина сыворотки крови >265 мкмоль/л или удвоение в сравнении с исходным показателем) показана отмена лизиноприла. 
Аллергические реакции, отёк Квинке 
В редких случаях на фоне использования ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, сообщалось о развитии ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или горт