ЭНОКСАПАРИН-БИНЕРГИЯ 10000анти-Xa МЕ/мл 0,6мл N10 р-р д/инъекций Армавирская биологическая фабрика ФКП

Код ATX: В01АВ05

Фармакологические свойства

Эноксапарин натрия – препарат низкомолекулярного гепарина (молекулярная масса около 4500 дальтон: менее 2000 дальтон – <20%, от 2000 до 8000 дальтон – >68%, более 8000 дальтон – <18%). Эноксапарин натрия получают щелочным гидролизом бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкого отдела кишечника свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-O-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-O-дисульфо-D-глюкопиранозида. Структура эноксапарина натрия содержит около 20% (в пределах от 15% до 25%) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.

Фармакодинамика

В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-Па или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл). Эта антикоагулянтная активность действует через антитромбин III (АТ-III), обеспечивая антикоагулянтную активность у людей. Кроме анти-Ха/IIa активности, также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у здоровых людей и пациентов, так и на моделях животных. Это включает АТ-III зависимое ингибирование других факторов свертывания, таких как фактор VIIa, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (ПТФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия в целом.

Применение препарата в профилактических дозах незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на степень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.

Анти-Па активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-Па активность наблюдается примерно через 3-4 часа после подкожного введения и достигает 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и 1,5 мг/кг массы тела при однократном введении, соответственно.

Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 часов после подкожного введения препарата и составляет примерно 0,2; 0,4; 1,0 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после подкожного введения 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг, соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эноксапарина натрия в указанных режимах дозирования носит линейный характер.

Всасывание и распределение

После повторного подкожного введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг и в дозе 1,5 мг/кг массы тела один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесная концентрация достигается ко второму дню, причем площадь под кривой «концентрация-время» в среднем па 15% выше, чем после однократного введения. После повторных подкожных введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела два раза в сутки равновесная концентрация достигается через 3-4 дня, причем площадь под кривой «концентрация-время» в среднем на 65% выше, чем после однократного введения и средние значения максимальных концентраций составляют 1,2 МЕ/мл и 0,52 МЕ/мл, соответственно. Биодоступность эноксапарина натрия при подкожном введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%. Объем распределения эноксапарина натрия (по анти-Ха активности) составляет примерно 5 л и приближается к объему крови.

Метаболизм

Эноксапарин натрия биотрансформируется в основном в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.

ВыведениеЭноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После внутривенного введения в течение 6 часов в дозе 1,5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0,74 л/час.

Выведение препарата носит монофазный характер с периодом полувыведения (Т1/2) 4 часа (после однократного подкожного введения) и 7 часов (после многократного введения препарата). Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы, и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Возможна задержка скорости выведения эноксапарина натрия у пожилых пациентов в результате снижения функции почек.

У пациентов со сниженной функцией почек отмечается уменьшение клиренса эноксапарина натрия. У пациентов с легким (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушением функции почек после повторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия один раз в сутки происходит увеличение активности анти-Ха, представленной площадью под фармацевтической кривой.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) при повторном подкожном введении препарата в дозе 40 мг один раз в сутки, площадь под фармацевтической кривой в равновесном состоянии в среднем на 65% выше.

У пациентов с избыточной массой тела при подкожном введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела больного, то после однократного подкожного введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг анти-Ха активность будет на 50% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

• профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах, особенно при ортопедических и общехирургических операциях;
• профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации III или IV функционального класса по классификации NYHA, острая дыхательная недостаточность, тяжелая острая инфекция, острые ревматические заболевания в сочетании с одним из факторов риска венозного тромбообразования);
• лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без тромбоэмболии легочной артерии;
• лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
• лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству;
• профилактика тромбообразования в экстракорпоральной системе кровообращения во время гемодиализа (обычно при продолжительности сеанса не более 4 часов).

Беременность

Сведений о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время второго триместра беременности у человека, нет. Отсутствует соответствующая информация относительно первого и третьего триместров беременности.

Так как отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин, а исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию на введение эноксапарина натрия во время беременности у человека, применять его во время беременности следует только в тех случаях, когда имеется настоятельная необходимость применения, установленная врачом.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли неизмененный эноксапарин натрия в грудное молоко у человека. Всасывание эноксапарина натрия в ЖКТ у новорожденного маловероятно. Однако в качестве мер предосторожности, кормящим женщинам, получающим лечение препаратом эноксапарина натрия, следует рекомендовать прервать грудное вскармливание.

• повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;
• активное большое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения: угрожающий аборт, аневризма сосудов головного мозга или расслаивающая аневризма аорты (за исключением случаев проведения хирургического вмешательства по этому поводу), недавно перенесенный геморрагический инсульт, неконтролируемое кровотечение, тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом в условиях in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии эноксапарина натрия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения:

• нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда и др.), тяжелый васкулит;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, другие эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; диабетическая или геморрагическая ретинопатия; тяжелый сахарный диабет;
• недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция;
• проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная);
• недавние роды;
• эндокардит бактериальный (острый или подострый);
• перикардит или перикардиальный выпот;
• почечная и/или печеночная недостаточность;
• внутриматочная контрацепция (ВМК);
• тяжелая травма (особенно центральной нервной системы), открытые раны на больших поверхностях;
• одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза; гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в сочетании с тромбозом или без него.

Отсутствуют данные по клиническому применению эноксапарина натрия при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

Изучение побочных эффектов эноксапарина натрия проводилось у более чем 15000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, из них у 1776 пациентов – при профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях; у 1169 пациентов – при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний; у 559 пациентов – при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии; у 1578 пациентов – при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q; у 10176 пациентов – при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Режим введения эноксапарина натрия отличался в зависимости от показаний.

При профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях или у пациентов, находящихся на постельном режиме, вводилось 40 мг подкожно один раз в сутки.

При лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее пациенты получали эноксапарин натрия из расчета 1 мг/кг массы тела подкожно каждые 12 часов или 1,5 мг/кг массы тела подкожно один раз в сутки.

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза эноксапарина натрия составляла 1 мг/кг массы тела подкожно каждые 12 часов, а в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST проводилось внутривенное болюсное введение 30 мг с последующим введением 1 мг/кг массы тела подкожно каждые 12 часов.

Нежелательные реакции были классифицированы по частоте возникновения следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 – <1/10), нечастые (≥1/1000 – <1/100), редкие (≥1/10000 – <1/1000), очень редкие (<1/10000), или частота неизвестна (по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции оценить не представляется возможным).

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения

В клинических исследованиях кровотечения были наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями. К ним относились большие кровотечения, наблюдавшиеся у 4,2% пациентов (кровотечение считалось большим, если оно сопровождалось снижением содержания гемоглобина на 2 г/л и более, требовало переливания 2 или более доз компонентов крови; а также если оно было забрюшинным или внутричерепным). Некоторые из этих случаев были летальными.

Как и при применении других антикоагулянтов, при применении эноксапарина натрия возможно возникновение кровотечения, особенно при наличии факторов риска, способствующих развитию кровотечения, при проведении инвазивных процедур или применении препаратов, нарушающих гемостаз (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

При описании кровотечений ниже знак «*» означает указание на следующие виды кровотечений: гематома, экхимозы (кроме развившихся в месте инъекции), раневые гематомы, гематурия, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения.

Очень чистые – кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

Частые – кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Нечастые – забрюшинные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния у пациентов при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Редкие – забрюшинные кровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и при нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

Очень частые – тромбоцитоз (количество тромбоцитов в периферической крови более 400x109/л) при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

Частые – тромбоцитоз при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.

Нечастые – тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Очень редкие – иммуноаллергическая тромбоцитопения при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Другие клинически значимые нежелательные реакции вне зависимости от показаний

Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по системно-органным классам, даны с указанием определенной выше частоты их возникновения и в порядке уменьшения их тяжести.

 

• Нарушения со стороны иммунной системы
• Частые: аллергические реакции.
• Редкие: анафилактические и анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

 

 

• Очень частые: повышение активности «печеночных» ферментов, главным образом, повышение активности трансаминаз, более чем в три раза превышающее верхнюю границу нормы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

• Частые: крапивница, зуд, эритема.
• Нечастые: буллезный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте инъекции

• Частые: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровотечение, реакции повышенной чувствительности, воспаление, образование уплотнений в месте инъекции.
• Нечастые: раздражение в месте инъекции, некроз кожи в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: Редкие: гиперкалиемия.

 

Данные, полученные в пострегистрационный период

Следующие нежелательные реакции отмечались во время постмаркетингового применения эноксапарина натрия. Об этих побочных реакциях имелись спонтанные сообщения, и их частота была определена как «частота неизвестна» (не может быть установлена по имеющимся данным).

Нарушения со стороны иммунной системы: Анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Нарушения со стороны нервной системы: Головная боль.

Нарушения со стороны сосудов: При применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Геморрагическая анемия. Случаи развития иммунно-аллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз осложнялся развитием инфаркта органов или ишемии конечностей (см. раздел «Особые указания», подраздел «Контроль количества тромбоцитов в периферической крови»).

Эозинофилия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: В месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных). В этих случаях терапию эноксапарином натрия следует прекратить. Возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекций препарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата.

Алопеция.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Гепатоцеллюлярное поражение печени. Холестатическое поражение печени.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Остеопороз при длительной терапии (более трех месяцев).

Эноксапарин натрия нельзя смешивать с другими препаратами!

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (салицилатами системного действия, ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными средствами (включая кеторолак), декстраном с молекулярной массой 40 кДа, тиклопидином и клопидогрелом, системными глюкокортикостероидами, тромболитиками или антикоагулянтами, другими антитромбоцитарными препаратами (включая антагонисты гликопротеина IIb/IIIa)), возрастает риск развития кровотечения.